¡El ADN de tus mitocondrias, célula por célula!

Seguro que todos recordamos de la escuela que las mitocondrias son las "centrales de energía" de nuestras
células. Pero ¿sabías que tienen su propio ADN?  Así es, no todo nuestro material genético está en el núcleo. Y este pequeño genoma, el ADN mitocondrial (ADNmt), es un mundo fascinante… y muy complicado de estudiar.

Hoy vamos a hablar de cómo las nuevas tecnologías, pura "cibergenética" de vanguardia, están cambiando el juego y permitiéndonos comprender este genoma secreto como nunca antes.

El genoma mitocondrial es diminuto (unas 16,5 mil bases que codifican 13 proteínas) , pero cada una de nuestras células tiene cientos o incluso miles de copias de él.

Aquí empieza lo interesante: estas copias no son todas idénticas. Con el tiempo, acumulan mutaciones (¡mucho más rápido que el ADN del núcleo! ). Esto significa que dentro de una misma célula puedes encontrar una mezcla de ADNmt sano y ADNmt mutado. A esta mezcla la llamamos heteroplasmia.

Durante décadas, estudiar esto fue una pesadilla. Los métodos tradicionales requerían "moler" miles de células juntas, como hacer un batido. Si en ese batido el 99% de las células estuvieran sanas y el 1% tuviera una mutación grave, ¡nunca nos enteraríamos! Perdíamos por completo el detalle de cada célula.

La revolución "Single-Cell": genética con lupa.

Aquí es donde entra la tecnología que parece de ciencia ficción: la multi-ómica de célula única (single-cell multi-omics).

En lugar de hacer un batido, esta tecnología nos permite aislar la célula. Por. Célula. Y una vez aislada, podemos leer su genoma mitocondrial completo y, al mismo tiempo, ver qué otros genes utiliza (su transcriptoma) o cómo está regulado su ADN (su epigenoma).

¿Y para qué sirve esta lupa increíblemente potente? Para dos cosas alucinantes: usar mutaciones como "códigos de barras". Entender enfermedades misteriosas

1. El Árbol Genealógico de tus Propias Células. El ADNmt acumula mutaciones somáticas (en las células del cuerpo, no en las que heredamos) con el tiempo. Estas mutaciones se heredan por las células hijas cuando una célula se divide. Gracias a las técnicas de célula única, ahora podemos leer esos "códigos de barras" naturales. Es como un rastreo genealógico. Podemos, literalmente, reconstruir el árbol genealógico de nuestras células. Cáncer: Podemos ver cómo evoluciona un tumor, identificando qué "pandillas" (subclones) de células cancerosas descienden de una misma célula mutante y cuáles se vuelven resistentes a la quimioterapia. Sistema Inmune: Pudieron ver cómo, tras una infección, un tipo de célula inmune (las células NK) "recuerda" al invasor y se expande, ¡todo gracias a que compartían el mismo código de barras mitocondrial!.

2. Resolviendo el misterio de las mitocondriopatías. Las "mitocondriopatías" son un grupo de enfermedades genéticas horribles causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial. A menudo afectan a múltiples sistemas (cerebro, músculos, corazón). Pero siempre hubo un misterio: ¿Por qué la misma mutación afecta tanto a un órgano como deja a otro casi intacto? La respuesta estaba oculta en la heteroplasmia de cada célula. Un estudio reciente analizó a pacientes con la enfermedad MELAS. Al usar esta lupa de célula única, descubrieron algo asombroso: en la sangre de los pacientes, sus células T (un tipo de célula inmune) estaban casi completamente libres de la mutación, mientras que otras células inmunes sí la tenían.

¿Qué significa esto? Las células T dependen tanto de su energía que, si presentan la mutación, simplemente no pueden sobrevivir. Ocurre una "selección purificadora": el propio cuerpo "limpia" esas células T defectuosas. ¡Es la selección natural que ocurre dentro de nuestro propio cuerpo!

El Futuro: De la foto borrosa al mapa 3D.

Estamos en el inicio de una nueva era. Gracias a estas tecnologías "cibergenéticas", estamos pasando de tener una foto borrosa y promediada de nuestras células a contar con un mapa 3D increíblemente detallado de cada una de ellas. Esto no es solo para satisfacer nuestra curiosidad. Es la clave para entender el envejecimiento, el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y cómo, algún día, podremos diseñar terapias que ataquen solo a las células que tienen la "mezcla" incorrecta de ADN mitocondrial.

¡El futuro de la genética es célula a célula!

Basado en el artículo de revisión: Nitsch, L., Lareau, C. A., & Ludwig, L. S. (2024). Mitochondrial genetics through the lens of single-cell multi-omics. Nature Genetics, 56(7), 1355-1365.

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