Una sola proteína podría ser la causa de muchos trastornos mentales

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Los descubrimientos de una reciente investigación tienen el potencial de revolucionar el entendimiento biológico de algunos desórdenes psiquiátricos de la niñez. Específicamente, los científicos encontraron que cuando una sola proteína, que está involucrada en el desarrollo del cerebro y se conoce como SRGAP3, presenta una configuración anormal, causa problemas en el funcionamiento del cerebro en ratones, en los que se observan síntomas similares a algunos desórdenes mentales y neurológicos en niños. Debido a que esta proteína tiene funciones similares en humanos, podría representar un cabo suelto en varios desórdenes que son porte de un espectro de padecimientos. Además, esto ofrece a los investigadores un nuevo objetivo para el desarrollo de tratamientos que puedan corregir la causa biológica, y no los síntomas, de las enfermedades asociadas. 

“Trastornos en el desarrollo cerebral como la esquizofrenia, hidrocefalia, retrasos mentales y el autismo, se encuentran entre los padecimientos más devastadores en niños y jóvenes”, afirmó el Dr. Dusan Bartsch, uno de los investigadores involucrados en el trabajo del Departamento de Biología Molecular en el Instituto Central de Salud Mental de la Universidad de Heidelberg, en Alemania. “Esperamos que nuestros descubrimientos puedan contribuir a un mejor entendimiento, y al final, a l desarrollo de mejores tratamientos para estos trastornos”. 

El Dr. Bartsch y sus colegas realizaron este descubrimiento al experimentar con ratones que tenían inactivado el gen de la proteína SRGAP3. Condujeron varias pruebas comparando estos ratones con animales normales. Los ratones con la proteína inactivada mostraron cambios evidentes en la anatomía de sus cerebros, que resultaron en un comportamiento alterado similares a algunos síntomas de enfermedades psiquiátricas y neurológicas en los seres humanos. Debido a que SRGAP3 ya había sido ligada a diferentes desórdenes cerebrales, esto podría indicar que los trastornos posiblemente estén conectados, ya que SRGAP3 juega un papel clave en el desarrollo del cerebro.

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Descifrando los procesos de la memoria en Drosophila

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Los detalles de la formación de la memoria siguen siendo desconocidos. Sin embargo, se ha establecido que los dos tipos de memoria – a corto y largo plazo – utilizan diferentes mecanismos de acción. Cuando se forma la memoria a corto plazo, ciertas proteínas en las neuronas del cerebro se modifican transitoriamente. Pero para establecer la memoria a largo plazo, las células tienen que sintetizar nuevas proteínas. Esto ha sido demostrado en experimentos con animales. Al bloquear la síntesis de proteínas por medio de ciertos fármacos, los animales en tratamiento no fueron capaces de generar memoria a largo plazo.

El mecanismo preciso mediante el cuál las proteínas recién sintetizadas regulan la formación de la memoria es aún muy poco comprendido. Se cree que fortalecen las conexiones ya existentes entre neuronas, a la par de generar nuevas (ambos procesos se requieren para la formación de la memoria). Una célula nerviosa en el cerebro forma conexiones con sus cientos de miles de compañeras a través de la sinapsis. Cuando se forma la memoria, sólo se modifican sinapsis que se activan por experiencias específicas. El mecanismo por el cual la síntesis de nuevas proteínas queda restringido a las sinapsis activadas no ha quedado claro. Algunos neurobiólogos han postulado que la existencia de “marcadores o etiquetas sinápticas”. Entre los candidatos, se encuentra una familia de proteínas que es capaz de regular la síntesis local de proteínas, las CPEB. Se sabe que estas proteínas llevan a cabo tareas importantes durante el desarrollo embrionario, y recientemente se han identificado en las sinapsis neuronales.

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La neurobiología del miedo

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El miedo, al igual que el fuego, es nuestro amigo cuando no se encuentra fuera de control. La conciencia de una posible amenaza activa el famoso impulso “pelea o huye”, que facilita una respuesta rápida. Una vez que nos damos cuenta que el susto era en realidad una falsa alarma, podemos regresar rápidamente a un estado de reposo.

Pero de forma regular, la gente que sufre de desordenes de ansiedad no puede responder a la señal de fin de alerta. La ansiedad deja a la persona en un estado continuo de alta tensión que, si dura lo suficiente o se desencadena con frecuencia, puede generar daños mentales y físicos. ¿Por qué algunos podemos relajarnos, mientras otros permanecen alerta mucho después de que el peligro ha pasado?

Una respuesta que podría abrir el camino a terapias innovadoras ha emergido de estudios complementarios entre humanos y ratones. Ahmad Hariri, neurobiólogo de la Universidad de Duke (Carolina del Norte, EUA), sostiene que el centro de todo esto son las amígdalas, que han sido llamadas “el centro del miedo del cerebro”, algo así como un perro guardián. “Un perro guardián responde reflexivamente a una amenaza, basta con que su dueño le haga notar que ya lo escuchó para volver al reposo”, afirma Hariri.

El trabajo de las amígdalas consiste en "poner a nuestro corazón a la carrera". Para los que sufren de trastorno de estrés pos-traumático y otros desórdenes de ansiedad, la disfunción se produce en una parte del cerebro totalmente diferente: el córtex prefrontal, región que procesa la información sensorial. Desde el punto de vista de Hariri, el córtex prefrontal es el encargado de apaciguar al perro agitado, o más bien, de calmar a sus amígdalas. Este proceso se produce a través de la liberación de endocannabinoides, sustancias químicas que se producen naturalmente en el cerebro y que actúan esencialmente de la misma manera que los canabinoides de la marihuana: ayudan a relajarnos.

Un grupo de investigación del Instituto Nacional sobre el Abuso del Alcohol y Alcoholismo, dirigido por Andrew Holmes, encontró que cuando en ratones se inhibía una enzima específica del cerebro del ratón (la amida hidrolasa de ácidos grasos o FAAH por sus siglas en inglés), los roedores pasaban menos tiempo en un estado de miedo. Enseñando a los ratones a asociar un sonido distintivo con un shock eléctrico, los ratones se atemorizaban con sólo escucharlo antes de recibir la descarga. Pero cuando subsecuentemente los ratones fueron expuestos sólo al tono, aquellos ratones que tenían inhibida la producción de FAAH restaron importancia al sonido más rapidamente que sus compañeros.
Hariri realizó un estudio similar con seres humanos de mediana edad, utilizando escáneres cerebrales para medir la actividad de las amígdalas mientras observaban una serie de rostros con expresiones amenazantes bajo la hipótesis de que variaciones en el gen FAAH predicen las diferencias individuales en cuanto a las respuestas. Entre los participantes los portadores de la variante que se expresa poco, la reacción de las amigdals es más rápida ante una amenaza, pero presentan una calificación más baja en el carácter de la personalidad que se refiere a la respuesta ante el estrés.  Esto sugiere que, al menos para algunas personas que sufren de trastornos de ansiedad, un fármaco que bloquea la enzima FAAH podría ayudarlos a volver a un estado relajado. 

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Traducción de la nota original de PSMAG.

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Descubren una causa genética para algunos casos de autismo

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El autismo es un síndrome congénito (salvo contadas excepciones), que tiene un impacto en la comunicación y relaciones sociales de los individuos que lo presentan. Se sabe que este síndrome no tiene una única vía de desarrollo, y ya se han señalado varios genes y factores ambientales que podrían estar involucrados en su desarrollo.

Un grupo de científicos de la Universidad Davis de California, reportaron en una publicación el 14 de Agosto pasado, un mecanismo genético que podría desencadenar este tipo de comportamiento neurológico.

En su experimento con ratones, removieron un alelo del gen PTEN, que codifica para la proteína homóloga de fosfatasa y tensina (Pten por sus siglas en inglés), de las neuronas de los roedores, causando un déficit en su expresión. Investigaciones anteriores habían demostrado ya que este gen se encuentra en forma anormal en algunos niños con autismo, pero su efecto en el cerebro no era bien conocido. Este nuevo estudio muestra que una deficiencia en este gen provoca una interrupción en la utilización de energía en las neuronas de los ratones, debido a que afecta el funcionamiento de las mitocondrias, y por ende en el suministro de energía de las células

La proteína Pten es una supresora de tumores, y en varios casos de cánceres humanos, se ha encontrado que dicha proteína presenta mutaciones. Mientas que la pérdida de los dos alelos parece relevante para la formación de tumores, mutaciones en algún alelo han sido ligadas con tumores benignos, macrocefalia, ataxia, retraso mental, Alzheimer y autismo. Esta nueva investigación demuestra que cuando la proteína es insuficiente, su interacción con p53 genera deficiencias y defectos en otras proteínas que también se han encontrado en pacientes con problemas de aprendizaje, incluyendo autismo.

Los científicos detectaron un mal funcionamiento en las miticondrias neuronales de los ratones cuando tenían éstos apenas cuatro o seis semanas de nacidos. Entre las 20 y 29 semanas, el daño en el DNA de las mitocondrias y la interrupción de su función se había incementado dramáticamente. Por ese tiempo, los ratones comenzaron a evitar el contacto con sus compañeros en la camada y empezaron a pasar mucho tiempo aseándose. El comportamiento antisocial fue más pronunciado en los ratones a una edad equivalente en humanos a la pubertad, cuando la esquizofrenia y otros desórdenes mentales comienzan a ser más aparentes. Los ratones en el control, sin déficit de proteína Pten, no mostraron problemas con sus mitocondrias ni comportamiento anormal.

Estos descubrimientos pueden ser el comienzo del tratamiento del autismo, al menos en los casos en los cuales el gen PTEN esté involucrado.

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Un gen de retraso mental da información detallada sobre la formación del cerebro.

Los investigadores del Centro Médico de la Universidad de Duke estudiaron las funciones del gen WRP en la neurona y demostraron la forma en que afecta a la memoria y el aprendizaje en los ratones. Se sabía que si este gen era afectado, se relacionaba con el retardo mental severo. Observaron que las neuronas que tienen este gen pueden llevar a cabo conexiones unas con otras, al contrario de las que carecen de él, las cuales no realizan esta acción. Al realizar los experimentos fueron capaces de ver diferencias en el comportamiento.

Debido a que estas conexiones se llevan a cabo justo después del nacimiento, se cree que se puede investigar algún tipo de intervención antes, para tratar de resolver el problema. Anteriormente se creía que este gen sólo ayudaba a que la superficie celular se plegara, pero posteriormente se observó cómo después de introducir nuevamente el gen, en la superficie celular, comenzaron a formarse protuberancias de donde se formarían las conexiones.

Investigadores involucrados: Benjamin R. Carlson, Krissey E. Lloyd, Allison Kruszewski, Il-Hwan Kim, Ramona M. Rodriguiz, Clifford Heindel, Marika Faytell, Serena M. Dudek, William C. Wetsel, and Scott H. Soderling.

Esta entrada fue propuesta por la alumna Martínez Pérez Mariana del nivel 1 del taller Genética, Evolución y Salud.

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